Latest Updates

Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas

Sifat Fisiko Kimia 

Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. Pengaruh yang pertama adalah dari koefisien partisi obat. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. Atau bisa juga sebagai kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air. Dalam term ini ada dua masalah yaitu kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid, sehingga koefisien partisi berpengaruh pada proses dissolusi maupun permeasi. Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat, sebaliknya semakin kecil koefisien partisi semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. Maka absorbsi obat akan baik jika koefisien partisi optimal, tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. Jika terlalu kecil maka permeasi akan menjadi rate limiting step-nya, sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan menjadi rate limiting step-nya. 




Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya, jika lebih dari 0,1 mg cm-2menit-1, maka artinya disolusi tidak bermasalah, ini menguntungkan karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. Jika koefisien partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah, maka obat tadi bisa dibuat sbentuk prodrug, suatu senyawa yang tidak aktif, tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa yang aktif, misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol). 

Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). Besaran ini menunjukkan kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. Semakin besar Ka maka semakin mudah asam lemah ini terdisosiasi. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul, sesuai dengan persamaan Henderson-hasselbalch 

pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam 

pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa 

Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi, sebaliknya untuk obat basa, pada pH medium yang sama. Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori yang disebut pH-partition hypothesys: 

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai. Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai 

2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, karena fraksi molekul semakin banyak, dan sebaliknya. 

Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi, senakin besar Ka semakin besar dissosiasi, artinya disolusi juga semakin mudah, tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys. 

Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. Sesuai dengan persamaan Stokes-Einstein, ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi, D, pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada persamaan Ficks I). 

RT R adalah konstanta gas ideal, T adalah suhu mutlak, N bilangan Avogadro 

D = ----------- , η viscositas stagnan layer atau membran, dan r jari-jari molekul, 

6 πηrN semakin besar r semakin kecil D. 



Pada proses transport konvektif, molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori gastrointestinal seperti urea, metanol, dan formamid 

Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi, maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor, bukan karena diabsorbsi tetapi karena disrusak. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin, yang beta laktamnya mudah terhidrolisi dalam suasanan asam maupun basa. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena), dengan asumsi permeasi berjalan sempurna. Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. k adalah konstanta kecepatan degradasi, ka adalah konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi, P1 adalah jumlah obat terabsorbsi. Maka 

k P2 k maka, P1 = 0,5 P2 

-- = --- ---- = 2 P1=0,333 (P1+P2) 

Ka P1 Ka Abs maks = 30 % 





Faktor Formulasi Bentuk Sediaan 

Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan, padat, cair, larutan, emulsi, suspensi, puyer, dan lainnya. Ini terkait dengan masalah disolusi. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi, larutan tidak perlu proses disolusi. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga dissolusinya lebih cepat dari pada tablet. 

Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. Bedakan dengan ukuran molekul zat aktif. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. Artinya harga S pada persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel, sehingga disolusi semakin cepat, akibatnya absorbsi semakin baik. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). Demikian juga pada griseovulvin, fenazetin, dan sulfadiazin. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. 

Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat. Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa. Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. Sesuai dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. Sekali lagi efek pH berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi, dengan meningkatkan harga Cs 

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah atau basa lemah. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik. Menjadi pertanyan apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion. Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau garam, karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air, maka yang berpengaruh adalah pH dapar dan pKa obatnya. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas yang baik adalah na diklofenak, tetrasiklin HCl, Salbutamol sulfat, dan lain –lain. Pembentukan garam akan mempermudah obat mengalami disolusi, sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs 

Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. Pada kadar kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan harga S pada prose disolusi. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka bisa terjadi incorporasi, sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi, tetapi kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. Contoh obat yang berhasil diperbaiki bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). Penambahan surfaktan akan mempermudah obat mengalami disolusi, sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi. 

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Bentuk amorf lebih mudah larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. Sifat polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat, kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada kristal B, sehingga absorbsi kristal B lebih baik. Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin. Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Sekali lagi pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay. 

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3 macam bentuk. Profil disolusi tampak seperti berikut 




Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik. Tidak ada ketentuan bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. Ampisilin justru sebaliknya. Sekali lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. 

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah larut. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release), misalnya dengan resin. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat reversibel. Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini. Misalnya furosemid, piroksikan, dexametason, dan lain –lain, bisa dibuat kompleks dengan PEG,PVP, Siklodekstri, cafein, dan kompleksan – kompleksan lainnya. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya diabsorbsi sesuai skema berikut 




Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula. Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: 

- Kelarutan zat pengompleks 

- Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan 

Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X, DTA, DSC 

Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya. 

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah larut. Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode 

- melting methode 

- solven methode 

- combination 

Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi 

- pembentukan kompleks, sehingg Cs meningkat 

- terbentuk larutan padat, sehingga S nya meningkat 

- terbentuk dispersi padat, sehingga S nya meningkat 

- terbentuk polimorf yang berbeda, sehingg Cs meningkat 

- terbentuk amorf, sehingg Cs meningkat 

Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau PVP. 

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. Prodrug dapat menambah kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason, bisa juga menambah kelarutan dalam lipid, seperti pada keterangan pada bagian pengaruh koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. Tetapi prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang besar, selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas. Beda dengan mikronisasi, kompleksasi, pembentukan dispersi padat, yang tidak harus disebutkan dalam label. 

Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi, penghancur, lubrikan, pengikat, SR agent, dan lain – lain. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi, asam stearat pada jumlah lebih dari 5%, dissolusi turun secara signifikan 

Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. Karena penentu kecepatan disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet. 

Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi, yaitu obat yang kelarutannya kecil. Oleh karena itu penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada onset yang ditimbulkan. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid, asam mefenamat, furosemid, dan lainnya. 



Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal 

Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas, perlu dipelajari anatomi berikut 












Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian, yaitu 

· Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung), yang berfungsi sebagai penampung masa yang dikirim dari mulut. Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter 

· Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan pompa untuk pengosongan lambung 

Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, dan serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell, mampu mengeluarkan 2 l getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal) dan mampu berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari). 

Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm). Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili). Akibat adanya vili dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat absorbsi yang paling baik. Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein). Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu yang disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati. 




Gambar vili yang menutupi usus halus, 1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule. 



Usus besar terdiri dari tiga bagian, yaitu bagian proksimal (cecum, ascending colon, sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal) yang berfungsi menyimpan feses, mendorong feses. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses). Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas menyebabkan pH berkisar 7- 8. 



Struktur Membran Sel 

Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli Models), model membran globuler, model kristal cair, dan model mozaik cair (Singer and Nicolson Model). Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. Dalam model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. Sedangakn model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini ditinggalkan. 







Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan menjadi beberapa hal, yaitu komponen dan sifat gastro intestinal, pengosongan lambung, transit intestinal, dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal. Empat hal ini dipengaruhi oleh kondisi psikologis dan hormonal, jenis kelamin, umur, dan makanan. Faktor yang lainnya yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal. 

Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas 

a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat, juga berpengaruh pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat 

b) Garam empedu, mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin, maka pemakaiannya diianjurkan setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. Tetapi obat – obat tertentu tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak larut, misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi 

c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti kloramphenicol palmitat. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil 

d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal. Sewamikin viskus masa lambung, semakin lambat kecepatan pengosongan lambungnya 



Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung. Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis. Semakin viskus masa lambung, semakin besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh, semakin tinggi susu, semakin lambat kecepatan pengosongan lambung. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). Kecepatan pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, dan disolusi obat (pH). 

Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan, viskositas masa, dan motilitas usus. Transit iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll). 

Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja pada pembuluh darah. Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi. 

Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. Sifat ini bersifat induvidual, dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. Karena membran adalah kristal cair , maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid, maka dia punya viskositas. Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian, lateral shift, dan fleks, tampak pada skema di bawah ini

0 Response to "Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas"

Post a Comment